Blood：去甲基化化疗失败后，MDS应如何化疗？

去底物本品 （HMAs） 尼沙细胞核反其所胺和地西他临海是肾脏发炎愈发青光眼（MDS）的基准病患，更颇高毒 、可抑止血液精研提颇高（HI）和顺延颇时年病人总计存，但不能去除了了，如不与红血球干细细胞核反其所会Dreamcast（HSCT）来与亦不能治愈MDS。流行病学实践中都，HMAs有病患加成并能长时间可维持病患加成的MDS 病人极低一半，有时候只能可维持6-24个月初，患上难治病人的总计存很短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份确诊告一段落了对HMA收场MDS病患的简要探讨。确诊1---无流行病学数据系统性但会，如何病患HMA收场病人？（颇高危MDS）病人女，70岁，IPSS中都危II MDS，伴多系发炎愈发（三体8和18%肾脏【BM】有一点注意细细胞核反其所会，SRSF2和ASXL1增殖），参与流行病学数据系统性给予8长周期基准口服尼沙细胞核反其所胺+艾曲波姆病患，结果中都特质粒细细胞核反其所会缩减，肾脏无提颇高，肾脏有一点注意细细胞核反其所会轻度缩减，病人无中风，一般长星期好。后期随访断定外周血有一点注意细细胞核反其所会4%，肾脏成效为30% 有一点注意细细胞核反其所会。初期并无具体流行病学数据系统性，病人Sorror评分＜3，亦无转换HLA供者。2个月初后，该病人显现单单严重影响肾脏缩减，给予半都是Dreamcast，Dreamcast从前从未患上，行氟吉伦特临海+白消安+噻替派实例。Dreamcast成功，1级急特质GVHD，慢特质GVHD无须要麦考酚酯、环细胞核反其所素和环磷酰甲基病患。2个月初内，该病人血细细胞核反其所会除此以外恢复出现异常，肾脏内无有一点注意细细胞核反其所会，Karnowsky评分90%。该病人HMA收场后成效为AML，以颇时年且结核病从未掌控长星期下给予Dreamcast病患，随即获得16个月初总计存。因此，很有一点思考Dreamcast在此类病人中都的主导作用。确诊2---无流行病学数据系统性但会，如何病患HMA收场病人？ （更颇高危MDS）病人女，80岁，病人MDS伴多系发炎愈发，三体8，4% BM有一点注意细细胞核反其所会，IPSS INT-1，IPSS-R 中都危，时常须要输血。红细细胞核反其所会聚合刺激剂（ESA）病患2个月初违宪，表述惧怕治，给予尼沙细胞核反其所胺100 mg/m2皮射3个月初，无HI，给予9个月初基准口服尼沙细胞核反其所胺病患，结核病平稳12个月初后Hb和ANC随即缩减，疑为成效，肾脏穿孔及活检见肾脏发炎愈发减更颇高，但有一点注意细细胞核反其所会从未上升，细细胞核反其所会遗传精研见三体8，新断定del5q，予；也红素病患，Hb断断续续出现异常后又须要输血病患。梅那度甲基10mg/d病患6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，肾脏160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻薄损毁。更颇高安全特质MDS贫血病人对ESAs病患有加成须要要星期星期，采用HMA从前至极少须要病患8周，HMA收场后要重新全面安全特质评估肾脏及细细胞核反其所会遗传精研，或许会有在此之后断定。长时间HMAs病患较极少抑止肾脏更颇高发炎，愈发了了发炎使得类似物病患有了机会。HMAs病患行政HMAs病患中都须要告一段落行政以尽量避免病患收场，包括恰当的本品口服、采用方案、安全特质评估星期和说明防药特质表述等。上原文都的确诊2短时间地确认了病患收场。安全特质评估星期MDS病患加成的最终安全特质评估结果其所在基准口服地西他临海20mg/m2/d×5天 每4周，或尼沙细胞核反其所胺75mg/m2 /d×7天 每4周，至极少6长周期后，短时间安全特质评估或许很难检测单单或许显现单单的病患加成，而HMAs病患加成极少在4－6长周期时获得，也确实更先于。短时间中止病患可致病患加成加速完全恢复，随即HMAs病患有时候违宪。HMA病患期间须要密切联系随访，有时候只须要简单监测前提起因严重影响血细细胞核反其所会缩减和/显现单单有一点注意细细胞核反其所会。肾脏安全特质评估较宽≥6个月初，如有疑为成效可提从前安全特质评估。口服和采用方案虽然几种HMAs用量和采用方案已告一段落过安全特质评估，但各数据系统性得单单的结果相互矛盾，且缺极少大型随机数据系统性数据。强化HMA病患主力病患时，经验特质将HMAs与其他本品如分组蛋白去与此相反酶可类似物、来那度甲基或细细胞核反其所会物来与，对结果并无值得注意提颇高主导作用。目从前有3期数据系统性将HMAs与pevonedistat或venetoclax来与用作主力病患MDS。HMA防药特质表述即使HMA病患方案恰当、疗程足够，仍会遭遇病患收场：（1）原发防药特质：病患后无HI，成效为AML（＞20% BM有一点注意细细胞核反其所会），或成效为更颇高危MDS，或病患4-6长周期结核病仍为平稳，或肾脏更颇高发炎且全血细细胞核反其所会缩减；（2）特质结核病防药特质：初始获得病患加成 （CR、mCR、PR、HI）并可维持病患，无病患中都断或病患较宽＞5周，显现单单上述任何展现即为防药特质。无论是更颇高危还是颇高危MDS，尼沙细胞核反其所胺或地西他临海病患均可显现单单防药特质，防药特质后病患有一点进一步数据系统性，但HMAs防药特质选择性尚不说明，如果去底物是HMAs主要主导作用选择性，就须要特别重视表型调节。DNA底物DNA去底物或以致于底物方式上与HMAs病患加成缺极少具体特质，Santini教授显然CMML地西他临海病患加成可通过基线底物地区（DMRs）数据系统性是防药特质或病患敏感。DMRs并非坐落于特异特质，而是坐落于增强侄和遗传间地区，原发和特质结核病HMA防药特质的表型遗传精研变动前提相同必须要性进一步证实。数据系统性说明了，红血球从前体细细胞核反其所会（HPC）长周期静止与尼沙细胞核反其所胺原发防药特质有关，由整联蛋白a5信号捷径介导，这或许成为病患靶点。HMAs即便有效也不能夺权了了红血球，但可恢复更颇高增殖负荷HPC的系统特质红血球，主要是因为变动了HPC亚了了结构上。核反其所酸再生酶和膜转运侄受累也可阻碍HMA病患加成，推测与核反其所酸-三羧酸摄入有关，进而导致地西他临海+细胞核反其所胺脱氨酶可类似物的其所用。HMAs病患加成和体增殖90%的MDS获得特质体增殖会阻碍表型遗传精研、驱动MDS病理生理精研和HMA病患加成/防药特质。TET2增殖与DNA以致于底物和HMA病患加成具体，但与OS无关。DNMT3A增殖与去底物同时存有时非常少与HMA 病患加成具体，所以DNA底物数量是增殖阻碍HMA敏感特质的原因。ASXL1增殖可数据系统性病患加成不佳和OS，TP53增殖同十分相似与经常特质结果具体。10天的地西他临海病患可抑止所有TP53增殖确诊的病患加成，说明了HMA敏感或许与TP53系统损毁有关。特异体增殖不阻碍HMAs的病患决断，但可高亮采用更强或较弱的病患作法或是存有剪接体增殖时采用特异特质可类似物病患。确诊2有ASXL1增殖，Dreamcast或许是最佳为了让。病患加成数据系统性数据系统性病患加成和HMAs后总计存不可忽视，可以更改理论化的挽救特质病患。已经有有人设想HMA收场后数据系统性结果的法则，即HMA后模型，包涵６个表达式：年龄分组、一般长星期、适宜于细细胞核反其所会遗传精研（＞3个愈发）、肾脏有一点注意细细胞核反其所会＞20%、肾脏除此以外和输血依赖。该模型虽已被证实，但其所用尚不尤其。该模型将HMA收场MDS病人统称更颇高危和颇高危，中都位OS分别为11.0和4.5个月初。HMA收场行政HMA收场后的病患为了让很极少，推荐流行病学数据系统性，如果没有具体数据系统性则采用全力支持病患、；也红细细胞核反其所会聚合本品（ESAs）、HSCT、颇高或止痛药患上、来那度甲基和变动去底物本品病患顺序。病患收场后告一段落在此之后病患决断时，必须要告一段落健全的流行病学检查、与病人和其看管者应有研讨、说明病人其所为了让、态度和善意。最佳全力支持病患包括ESAs、；也肾脏聚合本品，可保证部分确诊的生活密度和总计存，特别适用作长星期差或有严重影响中风病人。确诊2年龄分组虽大，但长星期好且坚持病患。HSCTMDS病人多超过70岁，有合并症且愈发虚弱，非常少小部分适宜Dreamcast，即便供者为了让更尤其、实例方案安全特质较极少时亦如此，但HMA收场后行HSCT的确可可维持总计存。回顾特质系统性说明了，3年无患上总计存领军为23.8%，但TP53增殖者在HSCT后总计存较差、患上较早，因此必须要取舍此类病人Dreamcast的安全特质与获益。颇高口服患上强AML十分相似患上用作HMA收场后MDS亦有美联社，中都位总计存8.9个月初。近有数据系统性美联社，307事例MDS，31 %IPSS更颇高危分组，HMA收场后给与阿糖细胞核反其所胺+蒽环类本品（7+3）、中都颇高口服阿糖细胞核反其所胺或核反其所酸类似物病患，中都位OS 10.8个月初，ORR 41%。经常特质颇高血压因素包括经常特质细细胞核反其所会遗传精研、年龄分组≥65岁和中都口服阿糖细胞核反其所胺，基准口服溴法拉临海病患HMA收场MDS时毒特质极大。止痛药患上HMA收场后止痛药皮下ARA-C病患相当优于全力支持病患，缺极少病患加成，中都位OS为7.4个月初。ARA-C与其他本品来与亦无较好结果，但来与止痛药溴法拉临海时ORR可达44%，OS为10个月初。来那度甲基更颇高危MDS对ESAs和HMA 病患防药特质/难治时，可顾虑梅那度甲基，即便尼沙细胞核反其所胺收场后，梅那度甲基也可不错施用，但在非del5q的MDS只有12%的红系提颇高，OS87个月初。HMA收场颇高危 MDS中都，梅那度甲基在del5q病人有较颇高病患加成领军（40%），甚至可达CR。颇高口服梅那度甲基可抑止33%HMA 难治MDS达mCR。确诊2有del5q了了，尼沙细胞核反其所胺病患有加成，虽有血细细胞核反其所会缩减，但有一点注意细细胞核反其所会＜5％。序贯采用去底物本品由于HMA收场后或颇时年或身体长星期不佳者缺极少具体流行病学数据系统性，因此可顾虑换用其他去底物本品病患，但结果相当令人满意，如下文确诊4所示。小型数据系统性说明了，尼沙细胞核反其所胺收场后地西他临海病患加成<30%，但这些数据系统性对HMA防药特质表述相当精确。尼沙细胞核反其所胺和地西他临海主导作用选择性有些薄不同，证据高亮尼沙细胞核反其所胺只有弹单单DNA时才有病患主导作用，与地西他临海主导作用选择性有重合。所有确诊均说明了，当第二种HMA序贯采用时，顺延HMA病患星期可上升病患加成。确诊3---HMA收场后如何为了让流行病学数据系统性？病人男，74岁，病人MDS-EB II和IPSS-R颇高危，给与尼沙细胞核反其所胺24个月初，无血液和细细胞核反其所会遗传精研加成，结案肾脏见20%有一点注意细细胞核反其所会，核反其所型出现异常。病人PS 2，无体增殖，转到guadicitabine3期数据系统性，对照分组为止痛药ARA-C。病人分入guadecitabine分组，60mg/m2总计5天，皮射，每28天一长周期。病患施用不错，有一定肾脏可抑制，无其他毒特质。在此之后去底物本品HMAs是首类可提颇高MDS结果的本品，随后慢慢显现单单了在此之后去底物本品。Guadecitabine（SGI-110）将地西他临海与脱氧鸟胺结合，体液掩盖星期短，对宇都宫AML和颇高危 MDS有病患主导作用。２期数据系统性结果近期说明了对HMA收场后MDS有一定，毒特质与基准HMAs重合。抗病毒ASTX727将细胞核反其所核反其所嘧啶核反其所胺脱氨酶与地西他临海结合，可可维持地西他临海平稳特质，1期数据系统性中都病患HMA收场MDS，ORR32%。确诊4---HMA收场后如何为了让流行病学数据系统性？病人女，70岁，病人MDS-EB II，12长周期基准口服尼沙细胞核反其所胺病患后完全恢复病患加成，病人长星期不佳，外周血有一点注意细细胞核反其所会20%，给与3长周期地西他临海20mg/m2 /d×5天病患，中都风无提颇高，接下来1长周期止痛药ARA-C后显现单单难辨梭状芽细胞核反其所杆菌受到感染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血有一点注意细细胞核反其所会63%，Hb 6.8 g/dL，肾脏39×109 /L，给与羟基胺类2000mg/d缩减白细细胞核反其所会。增殖系统性断定IDH2 R172K增殖，转到流行病学数据系统性，分入恩西；也 100mg/d，28天一长周期病患分组，此时羟基胺类病患已2周，因受到感染防菌素病患。恩西；也病患8周后WBC恢复出现异常，外周血有一点注意细细胞核反其所会4%，肾脏出现异常，病患中都无并存综合征，时常仍须要输血，肾脏有一点注意细细胞核反其所会13%，多为髓系细细胞核反其所会，虽有发炎愈发，但亦有杆状和萌芽粒细细胞核反其所会。HMA收场时重新安全特质评估很有必须要，或许会断定在此之后病患靶点。类似物病患IDH2和IDH1可类似物恩西；也（AG-221）是口服为了让特质的增殖IDH2可类似物，IDH2增殖广布＜10%MDS，恩西；也对MDS有；也并存主导作用，ORR40-50%，FDA准许其病患具IDH2增殖的患上AML。确诊4病人转到3期数据系统性，采用IDH1可类似物Ivosidenib病患。虽然MDS伴IDH1/IDH2增殖确诊有限，但可类似物却可显现单单很颇高的病患加成领军。有关恩西；也病患MDS的数据系统性仍在告一段落中都。剪接体可抑制本品MDS时有剪接体遗传增殖，遗传型/表型和颇高血压间有不错具体特质，因此是非常令人满意的病患靶点。RNA剪接可抑制的毒特质加成（主要是眼睛毒特质）在E7107的数据系统性中都非常说明，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的数据系统性中都却没有断定具体毒特质。近期二项数据系统性证实，TGFβ可类似物luspatercept和sotatercept病患IPSS-更颇高危MDS（ESA和HMAs难治）有很差的流行病学活特质。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是口服BCL2可类似物，主要病患慢特质淋巴细细胞核反其所会白血病，体内对颇高危MDS的从前体细细胞核反其所会有；也增殖主导作用，与止痛药患上或HMA来与可有效病患患上AML和MDS，对多线病患病人ORR21%。Venetoclax来与尼沙细胞核反其所胺或地西他临海病患颇时年初治AML，CR领军61%。上述结果；也进了venetoclax病患HMA收场MDS的数据系统性。多羧酸化可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻碍Polo十分相似羧酸化、Akt和PI3羧酸化活特质。数据系统性说明了可缩减患上难治 MDS的肾脏有一点注意细细胞核反其所会，与最佳全力支持病患来得，可提颇高HMAs收场MDS病人的OS。致病病患致病颇高级别PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T细细胞核反其所会再生和防致病，PD-1和CTLA-4在 MDS过理解，特别是HMA收场后。因此有流行病学数据系统性正在安全特质评估致病颇高级别可类似物病患HMA收场MDS，如德瓦鲁单防、伊匹单防、纳武利尤单防 、阿替利珠单防和姆博利珠单防。尼沙细胞核反其所胺和地西他临海上调致病颇高级别分侄理解，上述防体单药或与HMAs来与病患MDS说明了了一定病患活特质，最终结果仍须要继续从前进。新患上脂质体阿糖细胞核反其所胺和CPX-351已获FDA准许病患特质结核病AML和MDS，能提颇高施用特质和有效特质，可顾虑用作HMA收场MDS的病患。其它病患作法为了可维持对HMAs的病患加成，其所顾虑HMAs可维持病患或转到来与本品以解决特质结核病防药特质， 如梅那度甲基对尼沙细胞核反其所胺病患加成完全恢复病人有病患主导作用，但其他本品尚有值得注意。结语HMA收场后患上/难治MDS病人其所顾虑参加流行病学数据系统性，同时给与密切联系随访，因为无论病患前提有效，都可通过全力支持病患提颇高中都风，此外要与病人及其看管者简要研讨流行病学数据系统性的内容，以上升病人病患依从特质。目从前有很多数据系统性本品用作HMAs收场 MDS的病患，虽然部分说明了了病患期望，但极少仍必须要性进一步安全特质评估。HMA病患收场MDS 病人的结果很差，极少有病患为了让，因此要加强主力HMA病患行政，给与恰当的口服和可维持病患，或许会缩减防药特质遭遇。HMA收场后其所根据细细胞核反其所会遗传精研和分侄精研为了让进一步理论化的类似物病患。有一点注意单单处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.